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Procesos moleculares para la hipertrofia muscular: mTOR (Avanzados)

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El más importante y sin duda la vía más ampliamente estudiada implicada en la hipertrofia muscular, la mTOR aunque varios aspectos de la misma son menos claros de lo que nos gustaría creer.

hipertrofia-mtor

La mTOR es una proteína quinasa. Una proteína quinasa es una enzima que añade grupos fosfato a los aminoácidos (más comúnmente serina, treonina, tirosina o una combinación de éstos) en un proceso llamado fosforilación, por lo general mediante la adopción de estos grupos fosfato a partir de trifosfato de adenosina (ATP), que es la principal fuente de energía celular.

La fosforilación altera la actividad de la enzima, la ubicación o el comportamiento de la proteína fosforilada. Por lo tanto, la fosforilación es una característica frecuentemente observada de muchas vías de señalización moleculares. La mTOR es una serina / treonina quinasa (véase la revisión de heno y Sonenberg, 2004) y por lo tanto puede dar lugar a la fosforilación de cualquiera de estos aminoácidos.

Formas de mTOR.

La mTOR se puede encontrar como al menos dos complejos de varias proteínas, mTOR complejo 1 (mTORC1) y mTOR complejo 2 (mTORC2) (ver las críticas de Laplante y Sabatini, 2009; Marcotte, 2014). Mientras que la actividad mTOR parece ser esencial para el proceso de la hipertrofia muscular (Goodman et al. 2011), en la mayoría de circunstancias, es mTORC1 la que es sensible a la rapamicina (fármaco inmunosupresor) y no mTORC2, como se indica por el hecho de que mTORC1 en ratones han reducido la masa muscular mientras mTORC2 en ratones no (ver revisión por Adegoke et al. 2012).

La inhibición de mTOR.

La inhibición de la vía de mTOR por la rapamicina fármaco inmunosupresor, que se utiliza para prevenir el rechazo del injerto renal (véase la revisión de Wang y Proud, 2006), detiene la elevación de la síntesis de proteína muscular que se produce después de la carga mecánica (Drummond et al., 2009; Phillips, 2009), el consumo de aminoácidos (Dickinson et al. 2011), la administración de clenbuterol (Kline et al. 2007), y la administración exógena de insulina como factor de crecimiento-1 (IGF-1) (Rommel et . al 2001).

La activación de mTOR.

Actualmente se cree que hay tres ramas principales dentro de la vía general mTOR que son estimuladas de diferentes maneras:

– Factores de crecimiento.

– Mecanorreceptores.

– Aminoácidos.

Los factores de crecimiento.

Actualmente, se cree que los factores de crecimiento llegan a la membrana celular, donde se unen a los receptores, que son tirosina quinasas (véase la revisión de Marcotte et al. 2014). A través de la unión de los factores de crecimiento, las tirosina quinasas se activan y, posteriormente, reclutan sustratos del receptor de insulina (IRS1 / 2), lo que trae fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) a la membrana (véase la revisión de Marcotte et al. 2014).

PI3K convierte fosfoinositol (4,5) -bifosfato en fosfoinositol (3,4,5) -trifosfatoe, que es un sitio de acoplamiento para Akt y 3-fosfoinosítido proteína quinasa dependiente-1 (PDK1). La llegada de tanto de Akt y PDK1 juntos en este sitio de acoplamiento permite PDK1 y mTORC2 (que se encuentra en la membrana celular) para fosforilar Akt juntos (véase la revisión de Marcotte et al. 2014). Akt entonces fosforila mTORC1, la eliminación de sustrato akt, rico en prolina de 40 kDa (PRAS40) de mTOR y la eliminación de esclerosis tuberosa compleja-2 (TSC2) desde Rheb enriquecido en el cerebro. TSC2 es una proteína GTPasa de la activación que apaga Rheb. Rheb es un activador directo de la mTOR. Por lo tanto, la desconexión TSC2 activa mTOR (West y Baar, 2013).

Aunque el papel de IGF-1 en los procesos de señalización que conducen a la hipertrofia muscular ha sido bien descrito, es fundamental tener en cuenta que el IGF-1 de señalización no es en absoluto necesario para que se produzca la hipertrofia, y también que las otras rutas que se toman para mTOR no parecen requerir PI3K. Una variante de empalme de IGF-1 ha sido designado como IGF-1Ec pero también llamado factor mechanogrowth (MGF). MGF parece ser particularmente importante para la hipertrofia que resulta de la estimulación de la vía del factor de crecimiento dentro del marco general mTOR (Schlengel et al. 2013).

Mecanorreceptores.

Los mecanorecepetores parecen ser capaces de convertir la energía mecánica en señales moleculares en la vía mTOR (véanse las críticas de Schoenfeld, 2013; Pearson y Hussain, 2014). Se cree que el mecanismo por el cual esto ocurre implicar una etapa final similar al que se observa en factores de crecimiento (la eliminación de Rheb de TSC2). Por lo tanto, se espera que los efectos de factores de crecimiento y carga mecánica no son aditivos (véase la revisión de Marcotte et al. 2014).

Sin embargo, el proceso por el cual los mecanorreceptores activan la mTOR parece diferir ligeramente de la de factores de crecimiento en la medida que pasa sin la participación de PI3K o Akt (ver las críticas de Philp et al 2011;. Marcotte et al 2014)..

En realidad, parece estar mediada por cualquiera de ácido fosfatídico o el comportamiento de sí mismo Rheb (Jacobs et al 2.013.).

El Ácido fosfatídico es un mensajero basado en lípidos que depende de la actividad de la enzima fosfolipasa D, se une el dominio FRB de mTOR y activa p70s6k (Hornberger et al 2006;. Las críticas de Zanchi et al 2008;. Philp et al 2011;. Yamada et al . 2012). La sobreexpresión de la actividad enzimática de la fosfolipasa D se ha observado para aumentar la actividad mTOR (véase la revisión de Laplante y Sabatini, 2009) y la carga mecánica también se ha encontrado para aumentar la producción de ácido fosfatídico (véase la revisión de Marcotte et al. 2014). Más recientemente, la importante labor por Jacobs et al. (2013) ha demostrado que una vez el mecanoreceptor detecta la carga, esto cambia en una quinasa orientada RxRxx que fosforila TSC2, se apaga Rheb, y activa mTOR (West y Baar, 2013). Esto podría relacionarse con la elevación de los niveles de ácido fosfatídico, sin embargo, no está claro.

Los aminoácidos (proteínas).

Los aminoácidos parecen aumentar la actividad de mTOR a través de un mecanismo muy diferente de cualquiera de los factores de crecimiento o mecanorreceptores (ver las críticas de Philp et al 2011;. Marcotte et al 2014;. Bar-Peled y Sabatini, 2014). Recientemente, se ha hecho evidente que la presencia de aminoácidos, de hecho, provoca  que la mTOR se mueva de una manera específica dentro de las células. Cuando no hay aminoácidos, la mTOR va fuera por toda la célula, pero cuando se introducen aminoácidos, esto provoca que la mTOR a la membrana celular, donde forma mTORC1 con Rheb (ver las críticas de Philp et al 2011;. Marcotte et al 2014;. Bar-Peled y Sabatini, 2014; McGlory y Phillips, 2014). En la membrana de la célula, hay una serie de proteínas reguladoras. Estas proteínas se cree que interactúan entre sí y con los dos mTORC1 y Rheb para llevar a cabo la activación de mTOR.

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